Con l'ingresso in guerra dell'Italia, Rinaldo Dohrn, figlio di Anton e all'epoca Direttore della Stazione, e gli assistenti tedeschi devono lasciare il paese. La Stazione, in quanto ente privato appartenente ad un cittadino tedesco, viene posta sotto controllo nazionale. Nel 1916 la Stazione viene solennemente inaugurata come un "Istituto Italiano" e posto sotto la direzione di un comitato nazionale.
Alla fine della guerra, dopo un periodo di incertezza in un discorso al Senato, il 9 dicembre 1920, Benedetto Croce, allora Ministro della Pubblica Istruzione, propone che la Stazione Zoologica torni ad essere affidata alla famiglia Dohrn, il solo modo secondo il filosofo napoletano per restituire alla istituzione i suoi legami scientifici e la sua funzionalità organizzativa. Nell'ottobre del 1923 viene ridefinito lo status giuridico della Stazione Zoologica, che diventa un "Ente Morale", posto sotto il controllo del Ministero della Pubblica Istruzione e diretto da un Consiglio di Amministrazione, presieduto dal Sindaco di Napoli. Rinaldo Dohrn ottiene la nomina di "Consigliere delegato" ed amministratore.

La nuova struttura istituzionale mantiene lo status di internazionalità della Stazione, favorendo i contatti con ricercatori di tutti i paesi e la loro presenza a Napoli, grazie ad una totale libertà nella ricerca e una struttura tecnica efficace, capace di creare condizioni di lavoro ideali e fornire tutto il materiale di ricerca necessario.

Le attività scientifiche della Stazione nel periodo fra le due guerre mondiali mostrano una grande continuità con il periodo precedente. La sistematica rimane una priorità. La fisiologia dell'embrione, la rigenerazione, la ricerca delle componenti biochimiche negli organismi marini e le loro variazioni quantitative durante lo sviluppo embrionale, lo studio dei gradienti embrionali, le ricerche sulla bioluminescenza e sulla fotogenesi, sulla simbiosi ereditaria continuano ad essere i punti di aggregazione principali, mentre la ricchezza del Golfo di Napoli, con la sua flora e la diversità di animali sia superficiali che abissali, sollecita lo sviluppo di una impostazione ecologica, centrata sulle catene alimentari, sui complessi di organismi, in relazione con l'ambiente biologico e chimico-fisico. E come nei periodi precedenti, la Stazione è sede di sperimentazione di nuove tecnologie applicate alla ricerca, come l'uso di pellicole cinematografiche per lo studio della embriologia sperimentale, le prime esperienze di cinematografia scientifica (Istituto Luce) e la ricerca finanziata dalla casa Kodak per l'utilizzazione di gelatine di origine animale nelle pellicole fotografiche.
Ancora una volta, tuttavia, la spinta principale alla innovazione scientifica viene dalla embriologia. Il momento di svolta in questo tipo di ricerche può essere individuato in un classico articolo del 1924 in cui Hans Spemann e Hilde Mangold avevano cominciato a studiare i processi morfogenetici che portano alla formazione dell'occhio negli anfibi. Questo programma di ricerca si sviluppa ulteriormente negli anni successivi, attraverso una serie molto complessa di esperimenti di trapianti di tessuti, molti dei quali vengono realizzati a Napoli, dove Spemann si reca spesso, seguito da un folto gruppo di assistenti.

Negli anni '20 e '30 la ricerca fisiologica e biochimica continua a svolgere un ruolo importante nella vita scientifica della Stazione. Albrecht Kossel e The Svedberg, fondatori della chimica degli acidi nucleici, lavorano egualmente alla Stazione Zoologica, come Jean Brachet, che in questo periodo sviluppa le tecniche citochimiche per la localizzazione degli acidi nucleici nelle cellule e nell'embrione. Otto Meyerhoff (un futuro premio Nobel) studia il metabolismo muscolare, concentrando l'interesse sulla chimica della stimolazione della fibra muscolare. Nel 1935, Zénon-Marcel Bacq e Francesco Paolo Mazza dimostrano la presenza di acetilcolina nei gangli ottici del polpo (Octopus), e identificano questa sostanza chimicamente. Il contributo di Bacq e Mazza è una pietra miliare nella storia della chimica della trasmissione nervosa, la prima dimostrazione diretta della sua esistenza nei tessuti nervosi. Bacq, un farmacologo belga, in collaborazione con Francesco Ghiretti, utilizza i cefalopodi per sviluppare l'endocrinologia, usando agenti simili all'adrenalina.

La Stazione Zoologica ha favorito un altro importante progresso in neurobiologia, la scoperta di Ernst Scharrer del fenomeno che prenderà il nome di "neurosecrezione", la produzione e la secrezione di ormoni da parte delle cellule nervose. Quella che può essere chiamata l'epoca moderna delle ricerche sui cefalopodi prende inizio a Napoli con le ricerche di Enrico Sereni, che realizza importanti esperimenti sui cromatofori e sulla secrezione ormonale salivare. Sereni lavora anche sul sistema nervoso periferico dei cefalopodi, in collaborazione con il giovane ricercatore inglese John Z. Young, il quale crea un'altra linea di ricerca che diverrà caratteristica della Stazione, perseguita per decenni in modo pressoché ininterrotto.

Lavorando con Sereni sull'Octopus, Young scopre l'assone gigante che diventa lo strumento di elezione per l'esplorazione della conduzione nervosa. Le sezioni del cervello e delle fibre giganti del polpo e della seppia, realizzate da Young alla Stazione a partire dal 1936 mostrano la possibilità di studiare le funzioni nervose superiori, come l'apprendimento e la memoria.

La Stazione, nella Napoli in guerra, resta praticamente chiusa fra il 1943 e il 1945, con un numero molto ridotto di ricercatori e tecnici, ma essa esce praticamente illesa dalla bufera della Seconda Guerra Mondiale. L'Acquario viene riaperto alle truppe alleate già nel dicembre del 1943. La Villa Comunale viene lasciata dalle truppe alleate il primo maggio del 1944 e l'attività della Stazione può ricominciare. La Biblioteca viene ricollocata al suo posto alla fine del 1944. Dopo la liberazione di Roma, il 4 giugno 1944, vengono stabiliti dei contatti con il Ministero della Pubblica Istruzione e con il Consiglio Nazionale delle Ricerche, che sostengono la Stazione in modo consistente. Quest'ultimo vi crea un "Centro per gli studi biologici", posto sotto la direzione di Giuseppe Reverberi, il cui scopo principale è creare delle borse di formazione per giovani biologi. Dopo il 1950 la National Science Foundation, appena creata, la Lilly Endowment e la Rockefeller Foundation aumentano considerabilmente il loro impegno nei confronti della Stazione Zoologica.

Il prestigio scientifico della istituzione e la sua localizzazione nel dopoguerra fa rapidamente della Stazione un luogo privilegiato per la realizzazione di convegni e riunioni scientifiche. Questo permette anche di inserire rapidamente la scienza italiana nel circuito internazionale, in un periodo di rilancio rigoglioso della ricerca biologica. La Stazione ospita importanti convegni su embriologia e genetica, sulla mutagenesi, sulla neurosecrezione. Nel 1951 si tiene un convegno sull'applicazione dei raggi X allo studio dei problemi biologici, in particolare allo studio della struttura submicroscopica del protoplasma. In questa conferenza Wilkins mostra una figura di diffrazione ai raggi X del DNA cristallino e questo stimola J.D. Watson, presente al convegno, ad iniziare il suo lavoro sugli acidi nucleici, che lo porterà con Francis Crick alla scoperta della doppia elica.

Al fine di favorire il coordinamento delle attività tecnologiche, tecniche e scientifiche, con l'obiettivo di realizzare i fini istituzionali dell'Ente, è costituito il Consiglio dei Dipartimenti. Il Consiglio dei Dipartimenti è costituito, ai sensi dell’art. 14 dello Statuto, dai Direttori di Dipartimento e tre membri eletti tra il personale di ruolo dell’Ente, con diritto di voto, di cui due tra il presonale I-III ed uno tra il personale IV-VIII. Partecipano inoltre al Consiglio senza diritto di voto: un membro individuato ed eletto tra il personale associato all’Ente, un membro individuato ed eletto tra i dottorandi e post-doc, il Presidente dell'Ente, il quale partecipa senza diritto di voto con funzioni esclusive di raccordo dei lavori del Consiglio dei Dipartimenti nei confronti del CdA.

Possono essere invitati alle riunioni del Consiglio dei Dipartimenti, senza diritto di voto, su proposta del Presidente o su richiesta di almeno 3 membri del Consiglio, oltre al Direttore Generale, ed ai responsabili/coordinatori delle sedi distaccate e dei centri interdipartimentali, anche altri uditori ove sia utile la loro consultazione o presenza.

I componenti eletti del Consiglio dei Dipartimenti durano in carica tre anni e sono rinominabili, previa nuova selezione, non più di due volte.

All’interno del Consiglio, i membri eletti tra il personale hanno lo stesso peso di voto dei Direttori di Dipartimento. Le modalità di elezione dei partecipanti al Consiglio dei Dipartimenti sono descritte all’Articolo 13 del Regolamento di Organizzazione e Funzionamento dell'Ente.

Il Consiglio dei Dipartimenti è convocato con frequenza regolare, non meno di 6 volte per anno, ed è convocato dal Presidente della Stazione Zoologica. Il Consiglio può essere convocato anche su richiesta di almeno un terzo degli aventi diritto al voto.

Il Consiglio dei Dipartimenti:

a. coadiuva il Presidente nella formulazione della parte scientifica del Documento di Visione Strategica decennale e del Piano Triennale ed esprime proprio parere al Consiglio di Amministrazione sulla proposta complessiva del Piano Triennale di Attività e relativi aggiornamenti;

b. esprime proprio parere consultivo in relazione all’aggiornamento del bilancio preventivo e del conto consuntivo;

c. predispone i documenti da sottoporre a valutazione da parte del Consiglio Scientifico, dell’Organismo Indipendente di Valutazione e dell’Agenzia Nazionale di Valutazione del Sistema Universitario e della Ricerca (ANVUR);

d. esprime parere sulle modifiche al Regolamento di Organizzazione e Funzionamento dell’Ente e sulle modalità di valutazione premiale della ricerca e dei ricercatori e tecnologi;

e. assicura le necessarie sinergie tra i Dipartimenti contribuendo a formulare proposte di sintesi tra le diverse strutture per gli investimenti nella ricerca e per il reclutamento del personale;

f. si esprime, in via consultiva, sulle iniziative consortili e di creazione di Spin-off dell’Ente;

g. contribuisce ad ogni altra attività di consultazione eventualmente richiesta dal Presidente, dal Consiglio di Amministrazione dell’Ente o dai regolamenti.

La partecipazione al Consiglio dei Dipartimenti non dà luogo a compensi, emolumenti o indennità.

La Stazione Zoologica non aveva propri programmi di ricerca, a parte quello dello stesso Anton Dohrn, e quindi la sua struttura rifletteva i principali interessi degli scienziati ospiti. Comunque Dohrn riconosceva il significato delle diverse parti della scienza, e il modo in cui essi interagiscono e si completano reciprocamente. In questo modo egli fu capace di creare una struttura perfettamente sintonizzata con i principali problemi scientifici del tempo e di portare a Napoli i migliori ricercatori. L'Embriologia, l'Anatomia comparata, la Sistematica zoologica e Botanica, compresa la Storia naturale, l'Ecologia e lo studio del Comportamento, erano i principali campi di ricerca nei primi decenni di esistenza della Stazione. Fondata in un'epoca di predominio degli studi morfologici, paradossalmente la Stazione Zoologica diviene nel 1880 una delle roccaforti della rivolta contro l'embriologia filogenetica haeckeliana. La nuova generazione di biologi si pone in modo estremamente critico nei confronti della tradizione morfologica e sostiene l'applicazione di un nuovo metodo sperimentale ai problemi dello sviluppo dando così origine ad una nuova era nello studio dello sviluppo embrionale. Le diverse fasi dello sviluppo embrionale non vengono osservate per ottenerne delle evidenze a favore delle deduzioni filogenetiche, non sono uno strumento di spiegazione ma divengono esse stesse dei processi da spiegare, attraverso l'individuazione delle loro cause attuali. Indirizzi sperimentali si fanno strada in altri settori disciplinari, come lo studio della cellula, la teoria dell'eredità, la stessa teoria dell'evoluzione. La funzione sostituisce la forma come obiettivo dell'indagine scientifica e come principio esplicativo. Un oggetto di studio, ovviamente un animale marino, si rivela particolarmente adatto a queste ricerche sperimentali, il riccio di mare. Con questo nuovo strumento e la nuova metodologia sperimentale viene progettato e realizzato nel 1888 il famoso "esperimento di ingiuria". Con un ago sottile ed arroventato, Wilheim Roux distrugge il nucleo di una delle due cellule che si formano dopo la prima segmentazione dell'uovo fecondato: la parte non danneggiata dell'embrione continua nel suo sviluppo normale producendo dei "mezzi embrioni", a dimostrazione che la divisione cellulare è qualitativa ed ognuna delle cellule primarie ha un destino predeterminato, indipendente dalla presenza di altre cellule e dalle fasi successive di sviluppo.

Alcuni anni dopo Jacques Loeb realizza a Napoli la fecondazione artificiale, mostrando che l'uovo di riccio di mare può iniziare lo sviluppo se viene esposto ad un acido od a un aumento della pressione osmotica. Questo esperimento di "partenogenesi chimica" ha un grande impatto sulla comunità scientifica e sull'opinione pubblica. Qualcuno arriva a suggerire alle donne di evitare i bagni di mare, a causa del rischio di partenogenesi chimica.

Nel 1889 il biologo tedesco Theodor Boveri inizia a Napoli i suoi esperimenti di "ibridazione" fra specie diverse di riccio di mare, allo scopo di stabilire se è il nucleo, il protoplasma o entrambi a determinare l'eredità e lo sviluppo. Boveri dimostra il ruolo dominante del nucleo nella trasmissione ereditaria e la diversità genetica dei cromosomi, stabilendo un legame con la teoria mendeliana, che era stata appena riscoperta e proponendo una prima "teoria cromosomica dell'eredità".

Fra il 1908 e il 1914, Otto Warburg trascorre diversi periodi alla Stazione, dove realizza la sua prima ricerca indipendente sul consumo di ossigeno da parte dell'uovo di riccio dopo la fecondazione. Nel 1909 egli scopre che il ferro è essenziale per lo sviluppo dello stato larvale, iniziando così un nuovo programma di ricerca sulla respirazione, che gli varrà il premio Nobel nel 1931 per la scoperta della citocromoossidasi.
Tra il 1866 e il 1945 Thomas Hunt Morgan lavora alla Stazione prima di dedicarsi alla genetica e creare il "Gruppo della Drosophila", dando origine alla teoria cromosomica dell'eredità.

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