Nuove prospettive sugli effetti deleteri del litio sullo sviluppo embrionale. Esperimenti su ricci di mare
Il litio, scoperto nel 1817 e isolato da vari minerali, è usato dagli anni ’60 nel trattamento di pazienti affetti da disturbo bipolare, sindrome caratterizzata da instabilità umorale e da fasi alterne di eccitazione e depressione, con conseguenze spesso devastanti sulla qualità della vita. La dose giornaliera di litio consigliata nel trattamento della malattia corrisponde a concentrazioni nel plasma dei pazienti oscillanti tra 0.8 to 1.2 mM che sono il più delle volte associate ad una elevata incidenza di effetti collaterali come nausea, diarrea, confusione mentale, contrazioni muscolari involontarie ecc. Nonostante il suo ampio utilizzo a scopo terapeutico, poco si sa sui meccanismi cellulari e molecolari attraverso cui il litio produce questi effetti: tra i quali va incluso quello teratogeno, cioè la capacità di provocare malformazioni durante lo sviluppo degli organismi come ampiamente documentato in Dictyostelium, zebrafish, Xenopus e riccio di mare. I ricci di mare molto utilizzati nella ricerca biologica, anche come indicatori sensibili alla presenza nell’ambiente di pesticidi, tossine, metalli pesanti, radiazioni ionizzanti, ed al surriscaldamento degli oceani causato dal cambiamento climatico. Nella specie mediterranea Paracentrotus lividus è stato dimostrato che il litio, aggiunto dopo la fecondazione a concentrazioni decine di volte più elevate di quelle del plasma di pazienti con disturbo bipolare, esercita durante lo sviluppo successivo dell’embrione un’azione vegetalizzante, potenziando cioè le strutture dell’endoderma e mesoderma predestinate a differenziarsi in fegato, pancreas, intestino, muscoli, scheletro e apparato cardiocircolatorio, a scapito dell’ectoderma che dà origine al tessuto nervoso, all’epidermide ecc. I risultati delle ricerche condotte alla Stazione Zoologica Anton Dohrn di Napoli hanno dimostrato per la prima volta che l’aggiunta del litio a concentrazioni molto più basse e simili a quelle presenti nel plasma dei pazienti, alle uova prima della fecondazione, produce gravi malformazioni nello sviluppo degli embrioni (Figura 1).
A livello molecolare, il confronto tra i livelli di espressione genica in embrioni di controllo e in quelli sviluppati in presenza di differenti concentrazioni di litio, ha evidenziato la sovra- o sotto-espressione di geni coinvolti nella regolazione del differenziamento in specifiche fasi dello sviluppo negli embrioni sviluppati in presenza del litio.
Questi risultati rivestono una notevole importanza se si considera che i farmaci contro il disturbo bipolare sono comunemente impiegati in gravidanza ed il rischio di causare serie malformazioni congenite nei neonati è accertato: tra esse un difetto congenito del cuore noto come l’anomalia di Ebstein. La possibilità di utilizzare notevoli quantità di uova di P. lividus di grandi dimensioni e con un citoplasma trasparente consentirà ora di compiere esperimenti mirati ad un dettagliato studio morfologico e biochimico degli effetti deleteri del litio durante e dopo la fecondazione. Tali ricerche consentiranno di chiarire le modalità con cui il litio modifica la trasmissione del segnale di attivazione dell’uovo indotta dallo spermatozoo: un processo che è regolato da eventi strutturali e molecolari per la maggior parte chiariti dai ricercatori della Stazione Zoologica Anton Dohrn. L’identificazione delle molecole bersaglio del litio permetterà quindi di scoprire e sviluppare nuovi farmaci ad esse diretti in grado di controllare gli effetti collaterali di patologie invalidanti come il disturbo bipolare, ma anche probabilmente l’epilessia e la cefalea a grappolo in cui elementi causativi importanti sono le alterazioni di processi cellulari di base.
Ruocco N, Costantini M, Santella L (2016) New insights into negative effects of lithium on sea urchin Paracentrotus lividus embryos Scientific report, 6:32157 | DOI: 10.1038/srep32157.
Ulteriori approfondimenti:
http://atlasofscience.org/the-fertilization-process-a-new-way-to-look-at-an-old-phenomenon/
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0149734
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=yacobi+and+ornoy+is+lithium+a+real+teratogen
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ciapa++litium
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2553271
